JAMA子刊丨如何用倾向性得分方法发现健康数据中的隐秘关联？

NHANES作为一个综合性的健康和营养调查数据库，包含了大量有价值的信息，已经成为公共卫生研究领域广泛使用的资源。然而，虽然NHANES数据库中的数据具有极高的质量和代表性，但要想在这个庞大的数据库中找到真正有创新性和重要性的课题并不容易。

(资料图片仅供参考)

在公共卫生研究中，对数据进行校正以消除混杂偏倚是一项重要的任务。倾向性得分方法是其中一种常用的调整方法，可以有效地控制干预组和对照组间的混杂因素，从而更准确地评估研究假设。发表于JAMA子刊的一份研究使用了NHANES数据库，通过运用倾向性得分方法，研究了在美国阿片类药物的使用与全因死亡率之间的相关性。

2020年9月1日，一篇题为：Association Between Benzodiazepine Use With or Without Opioid Use and All-Cause Mortality in the United States, 1999-2015的研究论文发表于《JAMA Netw Open》（JAMA子刊）（IF=13.37）。

这项研究利用美国营养健康（NHANES）的数据，研究了在美国阿片类药物的使用与全因死亡率之间的相关性。结果表明，与SSRI使用（主动对照组）相比，苯二氮卓类药物在单独或联合阿片类药物使用中与全因死亡率显著增加有关。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：尽管全球范围内阿片类药物的使用率已经趋于平稳，但苯二氮卓类药物与阿片类药物的联合处方在近年来却大幅增长。目前还不清楚这种联合使用是全因死亡率的独立危险因素，还是这类处方经常被那些基础死亡风险较高的人群所使用（因果关系不能确定）。本研究旨在评估苯二氮卓类药物在单独使用或联合阿片类药物使用中是否与全因死亡率增加相关，并与使用低风险抗抑郁药物（SSRI，主动对照组）进行比较。

方法：本次研究为回顾性队列研究，使用了1999年至2015年美国国家健康与营养调查（NHANES）这一大型、代表性的全美数据集。研究采用了NHANES的8个周期数据，涵盖了5212名个体，共计37,610人年的随访时间。统计分析从2019年8月24日至2020年5月23日。主要的暴露变量是苯二氮卓和阿片类联合处方，服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的个体则被作为主动对照组。研究使用NHANES数据，匹配国家死亡指数（NDI）以获得全因死亡率。利用与社会人口因素、合并症和1000多种处方药物使用相关的协变量计算倾向性分数。利用Cox比例风险回归模型计算加权倾向性分数死亡风险。

结果：在随访时间中位数为6.7年（范围为0.2-16.8年）的5212名年龄20岁及以上的参与者中（男性1993人[38.2％]，平均[标准偏差]年龄54.8 [16.9]岁），接受合并治疗的人中有101人死亡（1000人年33.0例），仅接受苯二氮卓类药物的人中有236人死亡（1000人年26.5例），而未接受阿片类药物和苯二氮卓类药物的SSRI使用者中有227人死亡（1000人年20.2例）。在进行倾向评分加权后，在苯二氮卓和阿片联合使用（风险比为2.04 [95％CI，1.65-2.52]）以及仅接受苯二氮卓类药物（风险比为1.60 [95％CI，1.33-1.92]）中存在明显增加所有因素死亡率的风险。亚组分析显示，接受联合治疗的65岁以下个体死亡率增加，但对于65岁以上的患者没有这种情况；接受苯二氮卓类药物但不接受阿片类药物的患者发现类似的结果。

结论：该研究发现与SSRI使用相比，苯二氮卓和阿片类用药（无论是否联合用药）与全因死亡率的显著增加相关。特别是苯二氮卓和阿片类联合治疗，在考虑到并发症和药物负担后，仍然使得全因死亡率的风险增加两倍。

二、研究结果

1. 基线特征

我们的样本由5212名参与者组成（男性1993名[38.2%]；平均[标准差]年龄为54.8 [16.9]岁；3308名白人[63.5%]），基线特征见表1。在所有参与者中，468人(9.0%)被开具了阿片类药物和苯二氮卓类药物，1256人(24.1%)仅开具了苯二氮卓类药物，1955人(37.5%)仅开具了阿片类药物。总共有1533个个体（29.4%）没有开具阿片类药物或苯二氮卓类药物的处方，但是正在服用SSRI。与SSRI组相比，接受苯二氮卓和阿片类联合处方的患者往往年龄较大（平均[标准差]年龄为56.1 [14.0]岁 vs 53.8 [17.1]岁），男性比例更高（171人[36.5%] vs 483人[31.5%]），收入较低（贫困所得比 >2，159人[34.0%] vs 837人[54.6%]），吸烟率、残疾率、健康恶化率、过去一年住院率以及中枢神经系统和非中枢神经系统用药的处方数量较高，这与补充资料的eTable 2（表格为年龄分层分析以及亚组分析，属于敏感性分析，表格过多，有兴趣可前往JAMA官网自行查看）所显示的绝对标准化差异较高的特征具有相似的趋势，我们使用绝对标准化差异小于0.1来表示组间协变量平衡差异可以忽略不计。

2.生存分析

所有参与者的死亡或截止时间的中位数为6.7年（范围为0.2-16.8年）（见补充资料的eTable 3）。总共有1423名参与者（27.3%）的随访时间超过10年，所有参与者的随访时间总共达到了37,610人年。在892例死亡事件中（每1000人年23.7例），101例（每1000人年33.0例）发生在接受联合治疗的患者中，236例（每1000人年26.5例）发生在仅使用苯二氮卓类药物的患者中，328例（每1000人年22.8例）发生在仅使用阿片类药物的患者中，227例（每1000人年20.2例）发生在不使用苯二氮卓类药物或阿片类药物的SSRI主动对照组中（见补充资料的eTable 3）。

图2显示了随访开始时生存率的未调整Kaplan-Meier曲线，未经过调整的log-rank测试表明相比于仅服用苯二氮卓类药物、仅服用阿片类药物未使用苯二氮卓类药物，或SSRI接收者三组相比，苯二氮卧啡和阿片联合治疗组的全因死亡率显著升高(χ2 = 22.41; P < .001)。我们计算得出，65岁及以下年龄组的事件发生率为每1000人年10.3例，而65岁以上同龄人则为每1000人年59.9例（见补充资料的eTable 3）。

在未进行调整的Cox比例风险回归模型中，与未使用阿片类药物和苯二氮卧啡类药物的SSRI接受者相比，接受苯二氮卓类药物（包括联合使用和单独使用）的患者死亡风险升高（联合治疗组：危险比[HR]为1.71 [95% CI，1.34-2.19]; 仅使用苯二氮卓类药物组：HR为1.36 [95% CI，1.13-1.64]）（见表2）。在进行倾向得分加权后，接受联合治疗的死亡危险仍然升高（HR，2.04 [95% CI，1.65-2.52]）。在调整的分析中，仅使用苯二氮卓类药物也表现出略微但显著增加全因死亡率的趋势（HR，1.60 [95％ CI，1.33-1.92]）。

3.亚组和敏感性分析

我们观察到苯二氮卧啡联合处方与年轻而非老年人的死亡风险升高相关（调整后HR，3.27 [95% CI，2.40-4.47] vs 1.21 [95% CI，0.86-1.70]），并且在那些未使用阿片类药物的苯二氮类药物组中发现类似的结果（调整后 HR，1.81 [95％ CI，1.29-2.54] vs 0.84 [95% CI，0.67-1.05]）（见表2，见上）。

在65岁以上的年龄分层分析中，我们始终观察到在所有调整比较中均未发现和联合治疗相关的死亡风险升高。重复使用中位数作为短期和长期随访层次之间的阈值对不同随访时间的参与者进行了分析。在未使用阿片类药物的苯二氮类药物组中，加权分析显示，在具有较长（≥ 中位数）随访时间的患者中，死亡风险增加（HR，2.17 [95% CI，1.59-2.98]），而在随访时间较短的患者中没有增加统计学显著性（HR，1.17 [95％ CI，0.92-1.50]）。加权分析显示，在不同随访时间内都存在苯二氮类药物和阿片族联合治疗组的死亡风险升高（<中位数：HR，1.35 [95% CI，1.04-1.76] vs ≥ 中位数：HR，1.93 [95% CI，1.29-2.88]）。

在进一步的敏感性分析中，我们计算了排除非中枢神经系统药物的倾向得分，并且在所有比较中具有基本相似的效应量（见补充资料的eTable 4）。此外，我们还进行了一个包括参与者招募后不到12个月就死亡的敏感性分析，发现其结果与我们排除1年内死亡者的分析结果类似（见补充资料的eTable 5）。

来自：公共数据库与孟德尔随机化

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